La reprogramación somática, una estrategia para lograr marcapasos biológicos

GUADALAJARA, MEX. “La reprogramación somática es una estrategia en donde no estamos modificando una sola parte de la célula, sino que reprogramamos una célula normal para transformarla en una célula marcapasos, esas células especializadas que tenemos en el lado sinoauricular, las cuales son pocas, las podemos reprogramar y recrearlas a punto de partida de una célula cardiaca normal”.

Así lo manifestó el Dr. Eugenio Cingolani, director del Programa de Cardiogenética del Centro Médico Cedars Sinai, en Los Ángeles, Estados Unidos, al impartir la conferencia Marcapasos biológicos: ¿Ya hemos llegado? Durante el Congreso Anual de Cardiología Internacional CADECI 2023.

El especialista indicó que el primer marcapasos biológico fue descrito por Eduardo Marbán en el año 2002, reportado en Nature. El especialista detalló que un corazón normal late más de dos millones de veces durante una vida, pero cuando el sistema que genera la sincronización de los latidos falla, por suerte se tienen marcapasos.

“Y aunque los marcapasos han evolucionado desde el primero en 1968 hasta los marcapasos sin cables, que son muy útiles en algunos pacientes, aún hay limitaciones y complicaciones; no poseen respuesta autonómica real, se pueden producir fracturas de los electrodos y disfunción, el generador también puede tener disfunción, los electrodos pueden ser mal colocados y hay que reposicionarlos, puede haber infecciones, puede haber miocardiopatía inducida por marcapasos y también son problemáticos en la población pediátrica”, indicó.

Luego del importante estudio realizado por el Dr. Marbán, que consistió en la creación de una mutación de un canal iónico de una corriente que normalmente frena la despolarización miocárdica, “al inducir ese cambio genético en los animales tienen antipolarizaciones espontáneas y un latido parasistólico, como se puede ver en el electrocardiograma; se han buscado distintas estrategias alternativas a los marcapasos”, explicó el Dr. Cingolani.

Entre estas se encuentran la reingeniería funcional, que consiste en introducir cambios en las corrientes iónicas para producir la oscilación espontánea de las células normales, el trasplante de células progenitoras hematopoyéticas que puedan capturar el miocardio y de esta forma generar la actividad de marcapasos, un sistema híbrido que utiliza células para trasplantar un gen que es llevado al miocito normal y poder hacerlo oscilar.

El trabajo del Dr. Cingolani se ha enfocado en la reprogramación somática, donde se utiliza el gen denominado TBX18. “Resulta que un pico en el TBX18 en la vida embrionaria es la responsable de generar el nódulo sinoauricular; así, teniendo estos conocimientos de la embriología, pensamos en reintroducir TBX18 en una célula cardiaca adulta y de esta forma la reprogramamos para generar actividad de marcapasos”, compartió el clínico.

Los estudios mencionados fueron realizados en animales pequeños, por lo que la siguiente pregunta fue si se podía realizar una entrega de TBX18 en un sistema mínimamente invasivo para hacerlo en pacientes en el futuro.

“Hicimos un protocolo en el cual utilizamos cerdos en la fase inicial con un electrocardiograma de base; se implantó un marcapasos de vaca y a los animales se le realizó ablación de radiofrecuencia del nódulo auriculoventricular, luego de esto los cerdos quedaron con marcapasos dependientes y se hizo mapeo anatómico para hacer la entrega del marcapasos biológico”, expuso el Dr. Cingolani, agregando que el siguiente paso fue aleatorizar a dos grupos: uno con TBX18 y el otro con el GFP, un gen fluorescente que permite la localización, pero no tiene ninguna actividad biológica.

“Los animales tuvieron seguimiento con telemetría continua para ver la dinámica de este marcapasos y en el día 14, que fue el follow up de este estudio inicial, se realizaron mapeo, inducción de arritmia y técnicas histológicas y moleculares para ver la distribución y la reprogramación de estos animales”, manifestó.

El Dr. Cingolani compartió que los resultados demostraron que la frecuencia cardiaca de los inyectados con el TBX18 fue significativamente superior, “y a consecuencia de ello la utilización del marcapasos de vaca fue mínima en los cerdos durante el seguimiento, es decir, el marcapasos biológico podía marcapasearlos y por eso se inhibía el marcapasos electrónico y no lo precisaban para permanecer viables”.

Además de la frecuencia cardiaca en sí, los investigadores querían saber si los animales se sentían mejor. “Aprendí de manera dura que ejercitar un cerdo es bastante complicado, no les gusta ejercitarse, no quieren hacerlo por más que uno trate muchas veces, con lo cual decidimos implantar un acelerómetro como el que tenemos hoy todos en nuestros teléfonos para ver la actividad y estos resultados fueron muy interesantes, porque los niveles de actividad en los animales implantados con el marcapasos fueron superiores con respecto a los del grupo placebo”.

Lo anterior es una forma viral de adenovirus con el que se transfiere el TBX18, pero el especialista mencionó que también realiza estudios con el ARN modificado, una tecnología similar a la utilizada en algunas vacunas contra la COVID-19.

Regresando al tema principal de su ponencia, el Dr. Cingolani concluyó que para llegar a un estudio en seres humanos con esta tecnología se requerirían los siguientes pasos: tener un vector viral de grado clínico, estudios de toxicología y biodistribución, replicar los datos de eficiencia y la aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos.

Fuente: https://espanol.medscape.com/verarticulo/5910535#vp_1